Патогенетическая фармакотерапия фобических тревожных расстройств

  • Дробижев М.Ю
  • Федотова А.В.
  • Кикта С.в.

Рациональный выбор эффективного противотревожного препарата (анксиолитик) в современных условиях представляется весьма сложной задачей. Синтез современных анксиолитиков продолжается вот уже более 60 лет, и на сегодняшний день это, пожалуй, самая большая группа психотропных препаратов. Между тем показания к их применению просто невозможно сравнивать между собой. Ведь некоторые из них сформулированы в диагностических терминах старых классификаций болезней, основанных еще на нозологическом принципе. Другие отражают современные систематики, построенные на синдромальном подходе. Одним из анксиолитиков «повезло». Они были созданы крупными фармацевтическими компаниями, участвовали в большом количестве клинических исследований и получили хорошую рекламу. Другим «повезло» сравнительно меньше. Создавшие эти анксиолитики небольшие фармацевтические компании просто не могли осуществить крупные исследования и значительные по масштабу рекламные акции.

Кроме того, в настоящее время в качестве противотревожных препаратов (анксиолитики) используются антидепрессанты, нейролептики (антипсихотики), ß-адреноблокаторы и т.д. Между тем эти группы лекарств насчитывают сотни представителей (как брендов, так и дженериков). Препараты также отличаются по времени создания и производителям, а следовательно, по показаниям и масштабам рекламных акций. Очевидно, что все это не только не облегчает, но еще более затрудняет рациональный выбор противотревожного препарата.

Возможной «архимедовой точкой опоры» в создавшейся ситуации могут быть данные о патогенезе фобических тревожных расстройств (ФТР), состояний, обусловленных стрессом (СОС), а также о механизме действия противотревожных препаратов. Действительно, психопатологии симптомы любого психического расстройства определяются снижением или повышением активности различных нейрональных систем. Соответственно, о патологических процессах, происходящих в нейронах, можно судить по жалобам больного. Если к тому же известно, как препарат влияет на активность нейрональных систем (механизм действия), то выбор лекарственного средства приобретает вполне целенаправленный характер. Допустим, тот или иной симптом связан с повышением активности определенной нейрональной системы. Тогда следует выбрать препарат, блокирующий ее деятельность. Или наоборот, если симптом связан со снижением активности нейронов, то необходимо лекарственное средство, действующее противоположным образом. Очевидно, что оно должно способствовать оживлению функций нейрональной системы.

К сожалению, описанный принцип подбора эффективных препаратов практически не применяется в современной психиатрии. Так, данные о патогенезе ФТР и СОС и механизме действия противотревожных препаратов используют в лучшем случае для доказательства возможности назначения разных лекарственных средств. Например, указывают, что при ФТР и СОС обнаруживаются нарушения функций разных нейронов. И делают вывод о том, что для лечения этих состояний можно применять широкий круг лекарств. Очевидно, однако, что от таких представлений до признания возможности использовать данные о патогенезе психического расстройства и механизме действия препаратов при их выборе в клинических условиях лежит «дистанция огромного размера». На ее преодоление и направлена настоящая статья.

Считается, что патогенез ФТР и СОС в значительной мере напоминает изменения, происходящие в организме человека или животных при обыкновенной (приспособительная) реакции на стресс, которая не является психическим расстройством. Поэтому изложению данных о формировании ФТР и СОС целесообразно предпослать сведения о механизмах ответа организма на обычную стрессовую ситуацию. Такая реакция на стресс формируется при участии разных нейрональных систем. Но две из них — ГАМКергическая и серотониновая, по всей видимости, имеют определяющее значение.

Роль первой из них в обычных условиях — обеспечивать торможение любых нейронов (дофаминовых, норадреналиновых, ацетилхолиновых и др.). Активность второй — серотониновой прямо коррелирует с уровнем доминирования индивидуума в обществе. Но, кроме того, она (так же как и ГАМКергическая система) способна тормозить другие нейроны (дофаминовые, норадреналиновые, ацетилхолиновые и др.). Таким образом, функции ГАМКергической и серотониновой систем во многом схожи. Однако последняя (серотониновая), по всей видимости, в большей степени контролирует социальные аспекты деятельности центральной нервной системы, в том числе и при стрессе, включая такое поведение, как бегство или борьба. Возможно также, что ГАМКергическая система осуществляет более выраженное и менее избирательное торможение. В то же время серотониновые нейроны действуют «тоньше» и селективнее.

Как бы то ни было, под воздействием стресса активность ГАМ Кергической и серотониновой систем падает (табл. 1).

Активность нейронов Проявления
стресс тревожные и обусловленные стрессом расстройства (их квалификация)
ГАМК↓ СЕ↓ Беспокойство Тревога, фобии, связанные с широким кругом ситуаций (АФ, СФ, ПФ, ГТР)
ГАМК↓ СЕ↓ Замирание Ступор (ОРС), хроническое чувство «оцепенения» и эмоциональной притупленности, «оглушенность» (ПТСР)
ГАМК↓ СЕ↓ Нецеленаправленные движения Ажитация, психомоторное возбуждение (ОРС)
СЕ↓ Бегство или борьба Стойкое избегающее (АФ, СФ, ПФ, ПР) или агрессивное поведение (ПТСР)
ГАМК↓ СЕ↓ и ↑ДА ↑НА Активизация мышления Страх смерти, потери самоконтроля или сумасшествия (АФ, СФ, ПФ, ПР)
ГАМК↓ СЕ↓ и ↑АЦХ Активизация памяти Навязчивые воспоминания, сны или кошмары (ПТСР)
ГАМК↓ СЕ↓ и ↑АЦХ Активизация памяти Навязчивые воспоминания, сны или кошмары (ПТСР)
ГАМК↓ СЕ↓ и ↑ГИ Повышение уровня бодрствования Нарушения сна (бессонница)
ГАМК↓ СЕ↓ и ↑НА Повышение АД, ЧСС, ЧДД Панические атаки: 1) кардиальные с сердцебиением, болями в сердце, пульсацией сосудов, головокружением (ПР, АФ); 2) гипервентиляционные с учащенным дыханием, одышкой, чувством нехватки воздуха (ПР, АФ)
ГАМК↓ СЕ↓ и ↑ГИ ↑ДА ↑АЦХ Увеличение секреции желудочного сока, усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта Гастроинтестинальные панические атаки с дискомфортом в эпигастральной области, тошнотой, позывы на рвоту или дефекацию (ПР, АФ, СФ)
ГАМК↓ СЕ↓ и ↑НА Повышение тонуса мышц Моторное напряжение с суетливостью, головными болями напряжения, дрожью, невозможностью расслабиться (ГТР)

При этом растормаживаются самые разные нейроны. Их быстрая и одновременная активизация сопровождается развитием беспокойства. Кроме того, блокируется любая целенаправленная деятельность. Так, на непродолжительное время жертва стресса может замереть или начать бессмысленно метаться. Но затем падение активности ГАМКергической и серотониновой систем начинает работать на преодоление стрессовой ситуации. Так, высокий уровень доминирования (а следовательно, социального статуса) часто несовместим с откровенным бегством или открытым конфликтом (борьбой). Между тем это поведение вполне может быть выходом из стрессовой ситуации. Соответственно, падение серотониновой активности расширяет возможности совладания со стрессом. Ослабление тормозящего влияния ГАМКергической и серотониновой систем способствует активизации дофаминовых нейронов, которые «отвечают» за абстрактное мышление. Растормаживаются норадреналиновая система, обеспечивающая скорость мыслительных процессов, а также ацетилхолиновая, управляющая памятью. Активизируются также гистаминовые нейроны, отвечающие за уровень бодрствования. Все это позволяет интенсивнее и быстрее обдумать степень и характер угрозы, привлекая для этого накопленный опыт.

Ослабление тормозящего влияния ГАМКергической и серотониновой систем на различные нейроны способствует активизации не только психических, но и соматических процессов. Дело в том, что большинство упомянутых нейронов регулируют функции как центральной, так и вегетативной нервной системы, а значит мышц и внутренних органов. Соответственно, для стресса характерно наличие не только психических, но и соматических (вегетативные) проявлений. Например, норадреналиновая система регулирует артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и их силу, количество (число) дыхательных движений (ЧДД), а также тонус поперечнополосатой мускулатуры. Соответственно увеличение активности норадреналиновых нейронов ведет к росту АД, ЧСС и ЧДД. Кроме того, возрастает способность мышц к сокращению. В свою очередь гистаминовые нейроны влияют на уровень секреции желудочного сока. В результате при повышении активности этих нейронов ускоряется процесс пищеварения в желудке. Функции дофаминовой и ацетилхолиновой систем включают управление перистальтикой кишечника. Соответственно, высокая активность дофаминовых и ацетилхолиновых нейронов ускоряет процесс пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту.

Приспособительное значение описанных вегетативных процессов в соматической сфере вполне понятно. Подвергшийся воздействию стресса организм готовится к активным действиям (например, к бегству или борьбе), которые потребуют мобилизации всех сил. В рассматриваемой ситуации необходимо увеличить приток кислорода к различным органам, включая мышцы (норадреналиновые нейроны). Требуется ускорить переваривание пищи и/или быстро опорожнить кишечник (гистаминовые, ацетилхолиновые и дофаминовые нейроны) для того чтобы избавить от «лишней» нагрузки организм, переживающий стресс.

Как уже сообщалось выше, патогенетические процессы при тревожных и обусловленных стрессом расстройствах во многом напоминают описанные выше изменения функции нейрональных систем при обыкновенной (приспособительная) реакции на стресс. Однако существуют и отличия. Например, активность ГАМКергической и серотониновой систем при обыкновенной реакции на стресс падает только в связи с реальной психотравмирующей ситуацией. При этом падение активности не носит выраженного характера. Более того, оно ограничено во времени. По мере совладания со стрессом работоспособность этих систем постепенно восстанавливается. Соответственно, они вновь начинают тормозить избыточную активность различных нейронов.

Между тем патогенетическая связь между воздействием стрессовой ситуацией и развитием психической патологии наблюдается лишь при СОС, к которым относится острая реакция на стресс (ОРС), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). 

При ФТР, представленных агорофобией (АФ), социофобией (СФ), простыми фобиями (ПФ), паническим (ПР) и генерализованным тревожным (ГТР) расстройствами, функции нейрональных систем нарушаются вне всякой связи со стрессовой ситуацией. Действительно одним из диагностических критериев ФТР является то, что тревога вызывается «исключительно или преимущественно определенными ситуациями или объектами, которые в настоящее время не являются опасными».

Падение или, напротив, рост активности нейронов при ФТР и СОС носят более выраженный характер. Об этом свидетельствует, в частности, значительная тяжесть наблюдающихся психических симптомов (см. табл. 1). Причем некоторые из них (стойкое избегающее поведение, персистирующие панические атаки со страхом смерти и особенно сумасшествия), кажутся некоторым авторам столь необычными и/или инвалидизирующими, что квалифицируются в пределах шизофрении. Важно также, что изменения активности различных нейрональных систем при ФТР и СОС носят стойкий характер. В результате эти психопатологические состояния могут длиться годами, зачастую не обнаруживают тенденции к обратному развитию и лишены всякого приспособительного смысла.

Таким образом, назначение фармакотерапии больным ФТР и СОС является вполне оправданным решением. Что же до данных о нарушениях активности нейронов, лежащих в основе формировании ФТР и СОС, то эти сведения открывают возможность целенаправленного выбора лекарств для осуществления прежде всего патогенетической терапии. Предпочтение тут явно следует отдать двум группам препаратов, которые могут обратить вспять снижение активности ГАМКергической и серотониновой систем соответственно. Ведь именно эти два процесса лежат в основе патогенеза ФТР и СОС (см. табл. 1).

Все лекарства из первой группы (повышающие тонус ГАМКергической системы) действуют достаточно быстро. Для этого они используют прямой механизм активации нейрона посредством ГАМКА-рецепторов. Эти чувствительные окончания можно уподобить каналу, ведущему внутрь нервной клетки. При открытии канала туда очень быстро входят ионы хлора, меняющие заряд нейрона. В результате он активизируется и оказывает сопротивление любому электрическому импульсу, который «хочет» пройти через эту нервную клетку.

В настоящее время у препаратов существует несколько вариантов того, как повлиять на процесс проникновения ионов хлора внутрь нейрона. Например, лекарство может содержать ГАМК, которая является естественным возбудителем (нейромедиатор) для ГАМКА-рецепторов (табл. 2).

Тогда дополнительное количество нейромедиатора будет способствовать повышению проницаемости канала для ионов хлора. Проблема, однако, состоит в том, что сама по себе ГАМК очень слабо действует на рецепторы. В результате ГАМКергические нейроны активизируются лишь в незначительной степени. Другая возможность для препарата добиться нужного эффекта связана с улучшением работы отдельных составляющих ГАМКА-рецептора, например его мембран (см. табл. 2). К сожалению, такой способ активизации ГАМКергических нейронов также не слишком эффективен. Ведь при этом улучшаются функции лишь отдельных элементов ГАМКА-рецепторов.

Наконец, существуют препараты — бензодиазепины, которые способны оказать целостное активирующее влияние на эти рецепторы (см. табл. 2). Для этого бензодиазепины имитируют действие своих природных (эндогенных) аналогов — так называемых эндозепинов, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами ГАМКА-рецептора. Это название они получили за то, что прикрепляются к этим рецепторам-каналам в собственном месте связывания, располагающемся как раз напротив участка, с которым контактирует ГАМК (отсюда аллостерический). При этом они в несколько раз усиливают (отсюда позитивный модулятор) изначально слабый эффект этого нейромедиатора. В результате внутрь нейрона поступает очень много ионов хлора. Происходит быстрая и эффективная активизация ГАМКергических нейронов.

Все лекарства, повышающие активность серотониновых нейронов, действуют медленнее препаратов, влияющих на ГАМКергическую систему. Дело в том, что при этом используется более сложный механизм действия. Повышение активности серотониновой системы происходит не за счет влияния на какие-либо структуры, повышающие жизнедеятельность клетки. Нужный эффект достигается опосредовано, за счет отключения механизмов, тормозящих нейроны. К тому же этот процесс разделен на 2–3 этапа. На первом из них некоторые препараты ингибируют ферменты, обеспечивающие обратный захват серотонина из межсинаптической щели обратно в нейрон или инактивацию этого нейромедиатора (табл. 3). При этом количество серотонина вокруг нервной клетки резко возрастает. На втором этапе под действием больших количеств нейромедиатора происходит снижение чувствительности (так называемая десенситизация) серотониновых рецепторов типа 1А. Между тем функция этих рецепторов заключается в энергичном торможении серотонинового нейрона, которое происходит под влиянием «обычных» количеств серотонина. В результате одна из основных структур, снижающая активность нервной клетки, отключается. И уже далее на последнем (третьем) этапе происходит активизация серотонинового нейрона. Причем эта активизация носит выраженный характер можно уподобить каналу, ведущему внутрь нервной клетки. При открытии канала туда очень быстро входят ионы хлора, меняющие заряд нейрона. В результате он активизируется и оказывает сопротивление любому электрическому импульсу, который «хочет» пройти через эту нервную клетку.

В настоящее время у препаратов существует несколько вариантов того, как повлиять на процесс проникновения ионов хлора внутрь нейрона. Например, лекарство может содержать ГАМК, которая является естественным возбудителем (нейромедиатор) для ГАМКА-рецепторов (табл. 2).

Таблица 2. Механизм действия препаратов, повышающих активность ГАМКергической системы

Механизм действия Дополнительное количество ГАМК в составе лекарственного средства Модуляция отдельных элементов ГАМКА-рецепторов Модуляция активности ГАМКА-рецепторов в целом
Препараты разных групп Аминалон3, фенибут (ноофен), пикамилон Мексидол, афобазол, ладастен Бензодиазепины: феназепам, алпразолам, лоразепам, флунитразепам, нитразепам, темазепам, оксазепам, флуразепам, хлордиазепоксид и др.

Таблица 3.Механизм действия препаратов, повышающих активность серотониновых нейронов

Препарат Десенситизация серотониновых рецепторов типа l за счет ингибирования
обратного захвата серотонина метаболизма серотонина Блокада ɑ2-адренорецепторов
Антидепрессанты Амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин, венлафаксин, дулоксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, флувоксамин Пирлиндол Миртазапин
Антипсихотики Хлопромазин, зипрасидон, арипипразол Рисперидон,палиперидон, перфеназин, клозапин, кветиапин

Другие «серотониновые» препараты достигают указанного эффекта немного быстрее — в два этапа. На первом из них они блокируют ɑ2-адренорецепторы, которые в обычных условиях под действием норадреналина оказывают умеренное тормозящее влияние на серотониновые нейроны. В результате выходит из строя дополнительный механизм, снижающий активность нервной клетки. И уже на втором этапе происходит постепенная активизация серотонинового нейрона. Однако эта активизация носит вполне умеренный характер, в сравнении с той, которая наблюдается при использовании лекарственных средств, вызывающих десенситизацию основного тормозящего механизма — серотониновых рецепторов типа 1А.

Важно также, что у подавляющего большинства перечисленных препаратов, повышающих активность как ГАМКергических (фенибут (ноофен), пикамилон, мексидол, афобазол, ладастен), так и серотониновых (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин, венлафаксин, дулоксетин, пирлиндол, миртазапин и все антипсихотики) нейронов существуют другие свойства. Исключение составляют бензодиазепины и антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — СИОЗС (сертралин, циталопрам, эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, флувоксамин). Механизм действия именно этих препаратов носит избирательный характер и «как ключ к замку» подходит для патогенетической терапии ФТР и СОС. К тому же этот механизм обеспечивает наиболее эффективное (по крайней мере на сегодняшний день) повышение активности ГАМКергической и серотониновой нейрональных систем. В результате бензодиазепины и СИОЗС давно уже являются препаратами первого выбора для осуществления патогенетической терапии ФТР и СОС. С учетом того, что функции ГАМКергической и серотониновой нейрональных систем во многом схожи, эти группы лекарственных средств можно использовать по отдельности — т.е. в виде монотерапии. Однако комбинироваиная терапия имеет все же ряд ощутимых преимуществ.

В частности, одновременное повышение активности как ГАМКергической, так и серотониновой нейрональной систем может повысить общую эффективность лечения. Кроме того, комбинированное назначение бензодиазепинов и СИОЗС позволяет компенсировать недостатки каждой из групп препаратов за счет достоинств другой. Так, СИОЗС могут применяться при любых проявлениях ФТР и СОС, включая стойкое избегающее (при АФ, СФ, ПФ, ПР) или агрессивное (при ПТСР) поведение (см. табл. 1). Однако в силу особенностей механизма действия эти препараты предназначены скорее для длительной (в том числе поддерживающая) терапии. Возможности терапевтического влияния бензодиазепинов на проявления ФТР и СОС носят более ограниченный характер. По всей вероятности, на них не стоит рассчитывать при стойком избегающем или агрессивном поведении. Зато механизм действия бензодиазепинов предусматривает более быстрое развитие терапевтического эффекта. И эти препараты можно применять и для купирования обострений (купирующая терапия) рассматриваемых психических расстройств как в стационаре, так и амбулаторных условиях. Таким образом, комбинированная терапия с использованием бензодиазепинов и СИОЗС позволяет осуществлять как купирующую, так и длительную терапию любых проявлений ФТР и СОС.

К сожалению, в нашей стране возможность клинического использования бензодиазепинов серьезно затруднена. Если за рубежом они рассматриваются в качестве сравнительно безопасных препаратов, то в отечественной практике подавляющее большинство из них внесено в перечень медикаментов, подлежащих предметно-количественному учету в аптечных учреждениях (организациях), организациях оптовой торговли лекарственными средствами, лечебно-профилактических учреждениях и частнопрактикующими врачами. Это обстоятельство мало влияет на применение бензодиазепинов в стационаре, но существенно ограничивает их использование в амбулаторных условиях из-за необходимости осуществлять выписку на специальных, номерных рецептурных бланках. В результате патогенетическая терапия ФТС и СОС в нашей стране зачастую вообще не включает препараты, эффективным образом активизирующие ГАМКергические нейроны.

Справедливости ради надо отметить, что барбитураты обладают еше более выраженной способностью активизировать ГАМКергическую систему. Однако их применение при лечении ФТС и СОС невозможно, так как эти препараты зачастую являются наркотиками .

Возможный выход из создавшейся ситуации связан как с реабилитацией бензодиазепинов, так и с поиском новых лекарственных средств, влияющих на ГАМКергическую систему. Не снимается с повестки дня и вероятность появления препаратов «двойного действия», одновременно повышающих активность как ГАМКергических, так и серотониновых нейронов. Так, при изучении фармакологических свойств тетраметилтетраазабициклооктандиона, давно известного в нашей стране под своим торговым названием «Адаптол», было установлено, что этот препарат, являясь «дневным» анксиолитиком, одновременно влияет как на ГАМКергическую, так и на серотониновую систему. В частности, адаптол является позитивным модулятором ГАМКА-рецепторов (небензодиазепинового локуса). При этом препарат имеет собственное место связывания, отличное оттого, которое используется бензодиазепинами, за счет чего и не вызывает побочных эффектов, свойственных бензодиазепинам, таких как седация и миорелаксация, что позволяет сохранять активность в дневное время суток. Также в отличие от анксиолитиков бензодиазепинового ряда адаптол можно применять длительно, до 2–3 мес без развития привыкания и синдрома отмены. Кроме того, адаптол активизирует серотониновые нейроны. Это происходит за счет ускорения синтеза серотонина и его высвобождения в межсинаптическую щель. А далее этот нейромедиатор уже сам возбуждает близлежащие серотониновые нейроны, которые находятся в неактивном состоянии.

Эффективность этих механизмов действия, взятых по отдельности, по всей видимости, не столь высока. Во всяком случае при применении адаптола практически не отмечается последствий выраженной активации ГАМКергических или серотониновых нейронов, столь свойственных для бензодиазепинов (седация) или СИОЗС (тошнота, рвота, понос). Но поскольку у препарата есть два механизма действия, то их эффективность можно суммировать. Соответственно, адаптол вполне можно применять для осуществления монотерапии по крайней мере легких проявлений ФТР и СОС.

Адаптол можно сочетать с препаратами различных фармакологических групп. Кроме того, достаточно привлекательно выглядит возможность применения препарата в комбинации с СИОЗС. В этой ситуации уникальный механизм действия адаптола будет содействовать повышению эффективности терапии сразу двумя способами. Во-первых, за счет влияния на ГАМКергические нейроны. Во-вторых, посредством дополнительного воздействия на серотониновую систему. Причем в последнем случае механизмы действия адаптола и СИОЗС способны усиливать друг друга. Действительно, СИОЗС активизируют серотониновый нейрон извне (ингибирование обратного захвата серотонина, десенситизация рецепторов). Напротив, адаптол использует интранейрональные механизмы (усиление синтеза серотонина и его выведения в межсинаптическую щель). В результате можно ожидать не только повышения эффективности терапии, но и более быстрой редукции симптомов. Очевидно, что представленные преимущества комбинации адаптола и СИОЗС могут быть использованы при лечении любых проявлений ФТР и СОС как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Завершая характеристику патогенеза ФТР и СОС, особенностей патогенетической фармакотерапии, следует указать, что представленный принцип подбора эффективных препаратов может применяться и при других психических расстройствах. В то же время его последовательная реализация особенно важна при лечении больных ФТР и СОС. Действительно, значительное число пациентов с рассматриваемыми состояниями обращаются не к психиатрам, а к врачам иных специальностей. Эта ситуация просто вынуждает их принять участие в лечении ФТР и СОС. Но для этого они должны получить ясные советы по использованию препаратов. Между тем в современной медицине подбор эффективной фармакотерапии всегда осуществляется с учетом особенностей патогенеза заболевания и механизма действия лекарственного средства. Соответственно, очень полезно сблизить психиатрические и медицинские подходы к определению тактики лечения ФТР и СОС.