Влияние адаптола на вариабельность ритма сердца и аритмогенную готовность

  • д.м.н., проф. Л.М. ВАСИЛЕЦ,
  • д.м.н., проф. А.В. ТУЕВ,
  • к.м.н. А.Ю. ВЫШЕНСКАЯ,
  • к.м.н. Н.С. КАРПУНИНА,
  • О.Н. САРАПУЛОВА,
  • В.В. ВУСТИНА,
  • К.В. ТРЕНОГИНА,
  • А.А. КРИВАЯ

Синдром преждевременного возбуждения, или преэкзитации, желудочков (ПЭЖ) встречается в разных возрастных группах населения, от новорожденных до лиц пожилого возраста, в том числе в 0,04 — 0,31% случаев у детей и в 0,15% — у взрослых. Преэкзитацию, или предвозбуждение, определяют как возбуждение большей или меньшей части миокарда желудочка импульсом, проведенным из предсердий по дополнительным проводящим путям (ДПП) раньше, чем при проведении импульса к желудочкам через атриовентрикулярный узел и систему Гиса—Пуркинье. Наиболее частыми вариантами синдрома предвозбуждения желудочков являются синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта и синдром укороченного интервала P—Q(R), известный также как синдром Клерка—Леви—Кристеско. Принято различать два понятия: феномен и синдром ПЭЖ. По предложению рабочей группы экспертов ВОЗ (1980), при наличии электрокардиографических признаков предвозбуждения по пучку Кента используют термин «феномен Вольфа—Паркинсона—Уайта», а в случае присоединения пароксизмальных тахиаритмий — «синдром Вольфа—Паркинсона— Уайта». В последние 20 лет удалось выявить существенные взаимосвязи между вегетативной нервной системой (ВНС) и смертностью от сердечно-сосудистых причин, включая внезапную сердечную смерть. Важную роль в формировании аритмий при синдроме ПЭЖ играет нарушение вегетативного статуса, так как в случае наличия дополнительных путей проведения вегетативный дисбаланс может влиять на проводимость по нормальным и аномальным путям проведения. Доказано, что сдвиг вегетативного тонуса в сторону преобладания симпатического влияния может быть провоцирующим фактором нарушений ритма сердца. Т. Honda и соавт. пришли к выводу, что повышенная симпатическая активность у больных с синдромом ПЭЖ способствует развитию фибрилляции предсердий (ФП). Имеется много клинических и экспериментальных подтверждений того, что автономная (вегетативная) нервная система играет важную роль в генезе и поддержании злокачественных аритмий. Доступным и информативным методом оценки вегетативного статуса пациентов в клинике является анализ вариабельности ритма сердца (ВРС). Наличие вегетативных нарушений при патологии сердца служит патогенетической основой для использования в комплексной терапии препаратов, сочетающих анксиолитические, противотревожные свойства и нормализующих вегетативный дисбаланс. В настоящее время с этой целью широко применяется дневной анксиолитик-адаптоген адаптол («Олайнфарм», Латвия), который обладает выраженными анксиолитическими, вегетостабилизирующими, стресспротективными и антиоксидантными свойствами, а также высокой безопасностью (являясь производным бициклических биомочевин, адаптол близок к естественным метаболитам пуринового обмена). Важное преимущество адаптола заключается в отсутствии «поведенческой токсичности», т.е. сонливости в дневные часы, миорелаксации, нарушений внимания и координации движений, а также в отсутствии зависимости и ограничения физической и психической активности. Положительные эффекты препарата выявлены у больных нейроциркуляторной дистонией, гипертонической болезнью, у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом, при кардиалгиях неорганической природы. Влияние препарата на вегетативный дисбаланс при нарушениях ритма сердца практически не изучено.

Цель настоящей работы — изучить ВРС и аритмогенную готовность миокарда у больных с синдромом и феноменом предвозбуждения желудочков и оценить влияние адаптола в комплексной антиаритмической терапии.

Материал и методы

В условиях специализированной кардиологической клиники обследованы 77 пациентов (основная группа) с признаками предвозбуждения желудочков, средний возраст 28,2±12,7 года. В зависимости от наличия или отсутствия в анамнезе пароксизмов реципрокных атриовентрикулярных тахикардий больные были разделены на две подгруппы, формирующие основную группу: с синдромом ПЭЖ — 47 пациентов и с феноменом ПЭЖ — 30 больных. Группу сравнения составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами основной группы. Наличие или отсутствие синдрома вегетативной дистонии выявляли при помощи двух анкет опросника Вейна, первая из которых заполнялась обследуемым (общая сумма баллов не должна превышать 15), вторая — врачом (общая сумма баллов не должна превышать 25). Длительное мониторирование ЭКГ осуществляли портативными носимыми мониторами Precision 8800 Holter System фирмы «Brentwood» (США) в течение 24 ч. Определяли среднесуточные показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) — минимальную, среднюю и максимальную ЧСС. Оценивали количество скрытых нарушений ритма сердца. Оценку показателей ВРС проводили согласно рекомендациям Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии (1994).

В зависимости от анализируемой физической величины использовали методы временно го и частотного анализа. Оба метода равноценны при изучении вариабельности, но наиболее простым является временно й анализ. Вычисляли стандартное отклонение всех интервалов NN (SDNN). Кроме того, использовали показатели, получаемые сравнением интервалов NN: RMSSD — квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов NN; NN50 — количество пар последовательных интервалов NN, отличающихся от соседних более чем на 50 мс; PNN50% — отношение NN50 к общему числу интервалов NN. Эти показатели сильно коррелируют с высокочастотными составляющими спектра и, таким образом, отражают влияние парасимпатической части ВНС.

Всем пациентам проводили электрофизиологическое исследование (ЭФИ) сердца методом чреспищеводной электрокардиостимуляции левого предсердия по общепринятой методике. Для стимуляции использовали кардиостимулятор Cordelectro-04, трехканальный кардиограф Cardimax («Fukuda Densha», Япония), многополюсные электроды ПЭДСП-2 (Каменец-Подольский). Определяли следующие показатели: исходную ЧСС, исходный интервал RR (мс); время восстановления функции синусного узла (ВВФСУ; мс); корригированное ВВФСУ (КВВФСУ; мс); антеградную атриовентрикулярную проводимость — точку Венкебаха (имп/мин); эффективный рефрактерный период (ЭРП) атриовентрикулярного соединения; эффективный рефрактерный период дополнительных путей проведения (ЭРП ДПП; мс); аритмогенную готовность миокарда; устойчивость спровоцированных аритмий, «окно тахикардии»; частотный порог индуцирования аритмии; время индуцированного пароксизма, интервал Rp′ (мс) — при значении 70 мс и более тахикардия возникает с участием ДПП. Все перечисленные показатели определяли на интактном фоне и на фоне фармакологической блокады ВНС сердца. На фоне фармакологической блокады ВНС сердца регистрировали наблюдаемую истинную ЧСС (IHRo) и должную истинную ЧСС (IHRp). Показатели, зарегистрированные на фоне фармакологической блокады ВНС сердца, обозначали литерой «о».

План исследования представлен двумя этапами:

  1. изучение клинико-электрофизиологических особенностей, показателей ВРС и гемодинамических параметров у больных с ПЭЖ в параллельном контролируемом исследовании;
  2. оценка эффективности адаптола на фоне антиаритмической терапии амиодароном при синдроме ПЭЖ в рандомизированном параллельном контролируемом открытом исследовании. В процессе исследования случайным образом отобраны 24 пациента с синдромами ПЭЖ, которым проведено лечение антиаритмическим препаратом III класса. Больные были разделены на 2 группы. В 1-й группе (12 пациентов) назначен Адаптол по 500 мг 2 раза в день в течение 60 дней, получено письменное согласие на участие в исследовании. Адаптол назначали на фоне приема амиодарона, который применяли по схеме терапии 2-й группы пациентов. Во 2-й группе (12 больных) назначен только амиодарон («Sanofi aventis», Франция) по схеме в насыщающей суточной дозе 600 мг — 10 дней; затем в поддерживающей дозе 400 мг/сут — 10 дней, 200 мг/сут — 40 дней. Курс лечения составил 60 дней.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±σ. Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Множественные сравнения проводились методом дисперсионного анализа Краскела—Уоллиса. Для выявления различий по качественным признакам использовали критерий χ2 МакНемара, а при небольшом числе наблюдений — точный критерий Фишера. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. Различия показателей считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

При оценке вегетативного статуса по опроснику вегетативный дисбаланс выявлен у 85% обследуемых. Средняя оценка по данным опросника, заполняемого пациентом, составила 33,8±16,1 балла, по данным схемы, заполняемой исследователем, — 40,3±19,0 балла. Статистически значимых различий по выраженности вегетативной дисфункции у больных с синдромом ПЭЖ и феноменом ПЭЖ не выявлено. При сравнении данных опросника основной и контрольной групп выявлены следующие отличия. Средняя оценка в части, заполняемой пациентом, в основной группе составила 33,8±6,1 балла, в контрольной — 20,3± l4,8 балла (р=0,001). Средняя оценка в части, заполняемой врачом, в основной группе составила 40,3±19,0 балла, в контрольной группе — 26,5±15,9 балла (р=0,004). Таким образом, не только функционирование, но и наличие дополнительных путей проведения способствует большей выраженности вегетативной дисфункции. К сожалению, анкета позволяет лишь констатировать наличие вегетативной дисфункции, но не дает возможности выяснить, влияние какого отдела вегетативной нервной системы преобладает у данного пациента.

Во время длительного мониторирования ЭКГ у 41 (53%) больного зарегистрированы различные нарушения ритма сердца, в том числе редкая и частая наджелудочковая экстрасистолия (у 56% и 7% больных соответственно), пароксизмальные наджелудочковые тахикардии — у 8 (20%). Желудочковые нарушения ритма сердца, такие как редкие желудочковые экстрасистолы, отмечены у 4 (10%) больных, частые желудочковые экстрасистолы — у 3 (7%). Ни у одного из этих 7 пациентов с желудочковыми аритмиями не выявлено признаков органического заболевания сердца, поэтому данный вид нарушений ритма сердца можно отнести к доброкачественным желудочковым аритмиям по классификации J. Bigger.

Временной анализ ВРС проводили статистическим методом. При сравнении показателей ВРС SDNN, RMSSD, PNN50% в группах с синдромом и феноменом ПЭЖ получены статистически значимые различия (табл. 1). У пациентов с синдромом ПЭЖ данные показатели были статистически значимо ниже, чем при его феномене. Следовательно, при синдроме ПЭЖ был ниже показатель суммарной ВРС, а также показатели, коррелирующие с коротковолновыми составляющими спектра — RMSSD и PNN50%, которые отражают влияние парасимпатической части ВНС.

Показатели временно го анализа ВРС имеют определенные различия как внутри группы больных с признаками ПЭЖ, так и с показателями здоровых лиц: при синдроме ПЭЖ они значительно снижены в обоих случаях, а при феномене повышены. Данные изменения, вероятно, обусловлены дисфункцией ВНС — при феномене преобладает парасимпатическое влияние. При синдроме ПЭЖ угнетено влияние парасимпатической части ВНС, и, соответственно, относительное преобладание симпатического влияния может являться фактором, активизирующим аномальные пути проведения.

Во время ЭФИ пароксизмальные нарушения ритма сердца были индуцированы у всех пациентов с синдромом ПЭЖ. Структура индуцированных аритмий представлена следующим образом: реципрокная ортодромная тахикардия — у 24 (51%) больных, реципрокная антидромная тахикардия — у 3 (7%), ФП — у 9 (19%), сочетание ортодромной тахикардии и ФП — у 9 (19%), сочетание антидромной тахикардии и ФП — у 2 (4%). Электрофизиологические характеристики при пароксизмальных реципрокных ортодромной и антидромной тахикардиях значимо не различались. Средняя ЧСС при индуцированных тахикардиях составила 174±27 уд/мин, средний интервал RR — 352±53,3 мс, средний интервал Rp′ — 127±20,2 мс (указывает, что тахикардия возникает с участием ДПП, определяется при пищеводной ЭКГ). Средняя ЧСС во время пароксизма ФП составила 150 уд/мин, максимальная — 250 уд/мин, минимальная — 94 уд/мин, средняя продолжительность интервала RR — 347±62,7 мс, продолжительность минимального интервала RR — 240 мс. При ЭФИ в группах пациен тов с наличием только реципрокных тахикардий и больных с вызванными пароксизмами ФП в сочетании с орто- или антидромной тахикардией были выявлены различия показателей, характеризующих функцию атриовентрикулярного проведения и проведения импульса по дополнительным путям. У больных с пароксизмами реципрокной тахикардии, сочетающейся с ФП, имеются признаки ускорения атриовентрикулярного проведения и укорочения ЭРП ДПП. Известно, что основой для развития мерцательной аритмии являются изменения электрофизиологических свойств проводящей системы предсердий. Наличие дополнительных путей проведения увеличивает риск ее возникновения при синдроме ПЭЖ и определяет высокую частоту ритма желудочков во время приступа тахикардии. Частота этого ритма напрямую зависит от продолжительности ЭРП ДПП. При ускоренном атриовентрикулярном проведении, которое составляет 220±12,0 имп/мин и более, и коротком рефрактерном периоде ДПП (205,01±39,4 мс) возникает очень большая вероятность развития комбинированных нарушений ритма сердца (табл. 2).

Таблица 1. Показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) у пациентов с синдромом, феноменом преждевременного возбуждения желудочков (ПЭЖ) и в контрольной группе

Показатель ВРС Синдром ПЭЖ (n=47) Феномен ПЭЖ (n=30) Контроль (n=20)
Средний RR, мс 879,1±157,05 819,1±156,05 854,6±114,3
SDNN, мс 111,5±35,3* 143,2±37,3* 133,9±32,9*
RMSSD, мс 49,8±18,2** 62,7±16,4** 57,9±17,7**
pNN 50% 34,1±15,5*** 42,7±14,4*** 38,4±15,2***

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: *, **, *** — различия между показателями статистически значимы. Сокращения в тексте.

Таблица 2. Особенности функционирования проводящей системы сердца у больных с преждевременным возбуждением желудочков в зависимости от наличия аритмий

Показатель Пациенты с реципрокными тахикардиями Пациенты с реципрокными тахикардиями в сочетании с фибрилляцией предсердий p
Точка Венкебаха, имп/мин 204,0±22,7 220,0±12,0 0,010
Эффективный рефрактерный период дополнительных путей проведения, мс 238,3±36,2 205,0±39,4 0,012

 

Таблица 3. Динамика показателей функции синусного узла на фоне лечения амиодароном в виде монотерапии и в комплексе с адаптолом

Показатель Адаптол + амиодарон (n=12) Амиодарон (n=12)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Средний RR, мс 810,0±126,6* 900,0±176,0* 663,3±156,2 700,00±112,43
IHRo, уд/мин 106,64±18,98 100,36±19,63 115±25,38** 90,00±16,09**
ВВФСУ, мс 1230,0±161,92 1216,7±423,82 1040±265,3 1086,7±210,78
ВВФСУо, мс 781,82±152,17 716,36±318,35 760±105,8*** 933,3±122,2***
КВВФСУ, мс 413,33±80,60 450,0±164,59 363,3±118,9 396,67±118,94
КВВФСУо, мс 198,33±69,52 200,00±93,81 220,0±20,00 253,33±100,66

 

Таблица 4. Динамика показателей вариабельности ритма сердца под влиянием адаптола на фоне антиаритмической терапии

Показатель Адаптол + амиодарон (n=12) Амиодарон (n=12)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Средний RR, мс 898,74±84,63 917,07±112,65 733,9±202,0 851,20±139,21
SDNN, мс 130,0±21,63* 166,8±56,07* 95,02±28,90 128,65±33,92
RMSSD, мс 49,33±15,77** 57,84±18,23** 49,2±9,25*** 62,87±14,61***
pNN50% 30,55±15,06**** 40,09±15,45**** 35,33±17,62 41,33±9,03

При корреляционном анализе показателей ВРС с электрофизиологическими характеристиками индуцированных аритмий нами была отмечена тенденция к снижению SDNN (r=–0,56; р<0,07), RMSSD (r=–0,54; р<0,08), PNN50% (r=–0,46; р<0,07) при более высокой ЧСС во время пароксизма ФП.

Вторым этапом исследования явился сравнительный анализ эффективности антиаритмической монотерапии и в комплексе с адаптолом. До начала терапии сравнивали исходные показатели ЭФИ, длительного мониторирования ЭКГ, ВРС. Оценивали динамику только тех показателей, исходные значения которых статистически значимо не отличались. Сравнение влияния адаптола в сочетании с амиодароном на электрофизиологические параметры показало, что антиаритмическая терапия в большей степени подавляла функцию синусного узла, статистически значимо удлиняя ВВФСУо на 23%, КВВФСУо на 15%. Комбинированная терапия в сочетании с адаптолом снижала негативное воздействие амиодарона на синусный узел, не изменяя указанные параметры. Показатели функции синусного узла до и после лечения приведены в табл. 3.

Представляет интерес сравнительная оценка влияния препаратов на ВРС. При сравнении исходных параметров среди показателей временно го анализа ВРС статистически значимо отличались только SDNN (табл. 4).

На фоне комбинированной терапии (амиодарон + адаптол) отмечено увеличение как суммарной ВРС, так и обоих показателей, отражающих парасимпатическое влияние. Амиодарон статистически значимо увеличивал лишь RMSSD на 27%, т.е. усиливал парасимпатическое влияние.

Таким образом, включение в антиаритмическую терапию адаптола дает ряд положительных эффектов — уменьшается отрицательное действие на функцию синусного узла и несколько повышается парасимпатическое влияние у пациентов с синдромом ПЭЖ, что способствует снижению аритмогенной готовности миокарда.