Анксиолитическая и ноотропная фармакотерапия

С.Г. Бурчинский/ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», Киев/

Проблема посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) в настоящее время вышла на одну из ведущих позиций среди медицинских и медико-социальных проблем современного общества. Рост в мире числа военных конфликтов, техногенных катастроф, активизация миграции и т.д. являются причиной все большей актуализации данной патологии и поиска путей ее адекватной терапии и профилактики. В свою очередь, упомянутая проблема тесно связана с переоценкой фундаментальных взглядов на природу ПТСР. Прежнее представление о нем базировалось на оценке ПТСР как травматического психологического воздействия, при котором первичный психологический феномен вовлекает в свою реализацию различные формы психологической защиты, и, соответственно, нуждающегося главным образом в психотерапевтическом воздействии. Эти воззрения в настоящее время сменились оценкой ПТСР как патологии, в основе которой лежат универсальная биологическая дисрегуляция и психологическая дисфункция, определяющие применение соответствующих психофармакологических стратегий.

В основе современных стратегий лечения ПТСР лежит концепция о системном нарушении корково-подкорковых связей, вовлекающем такие структуры центральной нервной системы (ЦНС), как кора (преимущественно лобная и затылочная доли), миндалина, гиппокамп, гипоталамо-гипофизарная система, и реализующемся посредством развития комплексного нейромедиаторного дисбаланса. Его фундаментом является гиперактивация возбуждающих нейромедиаторов (катехоламины, глутамат) и ослабление активности тормозных нейромедиаторов (прежде всего ГАМК). В то же время, роль изменений еще одного ведущего нейротрансмиттера – серотонина – в патогенезе основных клинических синдромов при ПТСР – депрессии и тревожности, учитывая различную динамику разных подтипов 5–НТ-рецепторов, пока остается не до конца понятной.

Клиническая картина ПТСР включает разнообразные клинические психопатологические проявления: поведенческие расстройства, галлюцинации, ипохондрические и обсессивно-фобические проявления, депрессию, тревогу, когнитивные нарушения, психастению и т.д.. Поэтому и фармакотерапия ПТСР должна быть комплексной, с максимально мультимодальным влиянием на известные звенья его патогенеза.

В связи с этим в лечении ПТСР применяется большинство из известных групп психо- и нейротропных средств – антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики, антиконвульсанты (тимоизолептики), гипнотики, блокаторы β-адренорецепторов и т.д. Препаратами выбора сегодня считаются антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности, одобренные в данном качестве FDA сертралин и пароксетин, а также эсциталопрам. Несмотря на отсутствие убедительных доказательств их влияния на фундаментальные механизмы развития ПТСР, они с определенным успехом применяются не только для лечения депрессивных, но и тревожных, фобических, ипохондрических и обсессивных проявлений. В то же время, эффективность СИОЗС при ПТСР в ряде исследований подвергается сомнению. Кроме того, СИОЗС оказались менее эффективны при ПТСР у участников боевых действий по сравнению с гражданским населением. Отмеченные факты могут объясняться отсутствием непосредственного влияния антидепрессантов на два важнейших механизма развития ПТСР – ослабление ГАМК-ергических процессов и глутамат-опосредованную эксайтотоксичность, т.е. их влияние как на системном, так и на клеточном уровне в известной мере ограничено. Поэтому именно у участников боевых действий при максимальном стрессовом воздействии и вовлечении разнообразных механизмов развития постстрессовых реакций эффекты СИОЗС могут оказаться недостаточными для действенного контроля над основными симптомами ПТСР.

Достаточно широко в рамках ПТСР применяются также анксиолитики. Вместе с тем, наиболее популярные из них препараты бензодиазепинового ряда обладают широким спектром рисков при их назначении, прежде всего – развитие привыкания и зависимости, а также депрессии, когнитивных расстройств и т.д., что делает их применение весьма проблемным при ПТСР и может быть рекомендовано только краткосрочными курсами – до 10 дней.

Что касается остальных групп психофармакологических средств, то атипичные антипсихотики могут использоваться при ПТСР только в качестве инструмента дополнительной терапии – прежде всего у пациентов с психотическими проявлениями вследствие отсутствия серьезной доказательной базы их эффективности при отсутствии психоза. Аналогично, в отдельных случаях могут оказаться полезными препараты антиконвульсантов (тимоизолептики), блокаторы α- и β-адренорецепторов и др., действующие, однако, исключительно симптоматически, поскольку не обладают необходимым мультимодальным фармакологическим эффектом.

В итоге, на сегодняшний день можно выделить следующие проблемные моменты в обеспечении эффективного фармакологического воздействия при ПТСР.

Не отрицая роли препаратов антидепрессантов, и СИОЗС в частности, в качестве инструментов первой линии терапии, следует указать на проблему адекватного выбора препаратов дополнительной терапии в рамках комплексного лечения ПТСР у конкретного пациента с учетом индивидуальных особенностей симптоматики, риска развития возможных фармакогенных осложнений, коморбидности и т.д. Монотерапия препаратами СИОЗС либо неправильный подбор препаратов других фармакологических групп могут быть существенной причиной недостаточной эффективности лечения.
Отсутствие должного внимания к блоку когнитивных нарушений при ПТСР. Здесь следует отметить, что нарушение памяти, снижение концентрации внимания и способности к обучению являются частыми признаками при ПТСР и играют важную роль в социальной дезадаптации пациентов. Это во многом определяется нарушениями при данной патологии в виде уменьшения объема и ослабления функции гиппокампа, а также уменьшения количества серого вещества в лобной доле коры. Кроме того, клиническая выраженность когнитивной дисфункции может рассматриваться как маркер степени повреждения нейронов в результате развития феномена глутамат-зависимой эксайтотоксичности, имеющего также значение для формирования аффективной и поведенческой симптоматики. Поэтому применение препаратов, обладающих способностью пресекать те или иные звенья развития нарушений функций ЦНС при глутаматергической гиперактивности и последующей гибели нейронов (образование свободных радикалов, деструкция нейрональных мембран) может оказаться эффективным инструментом лечения не только когнитивных проявлений ПТСР. С данной целью следует, прежде всего, акцентировать внимание на группе ноотропных средств, в которой сконцентрировано подавляющее большинство известных нейропротекторов.
Целесообразность применения небензодиазепиновых анксиолитиков. Из всего арсенала средств, применяемых для лечения ПТСР, только анксиолитики и некоторые тимоизолептики обладают способностью непосредственно влиять на уровень ГАМК-ергической трансмиссии, ослабление которой, как уже упоминалось, служит одним из ключевых факторов нейромедиаторного дисбаланса при ПТСР и развития синдрома тревоги. Поэтому особого внимания требует анализ возможности применения анксиолитиков, сопоставимых по выраженности действия с бензодиазепинами, но не обладающих их побочными эффектами. В связи с этим представляет несомненный интерес возможность фармакологического влияния не на ГАМК-Абензодиазепиновый рецепторный комплекс, а на другой подтип ГАМК-рецепторов – ГАМК-Б-рецепторы, что позволяет при сохранении анксиолитического действия минимизировать риск развития осложнений. Воздействие на ГАМК-Б-рецепторы также позволяет достичь эффекта длительной адаптации ГАМКергической системы в целом к стрессовым воздействиям.
Необходимость применения специфической антиастенической терапии. Астения является практически неотъемлемым компонентом клинической картины ПТСР, являясь компонентом астеноневротического, астенодепрессивного либо астено-ипохондрического синдромов, типичных для данного заболевания. В то же время, ни препараты СИОЗС, ни другие психотропные средства, используемые в лечении ПТСР, не обладают направленным антиастеническим действием, с чем во многом может быть связана их недостаточная эффективность при отмеченных синдромах. Отсюда вытекает необходимость применения лекарственных средств со специфическим антиастеническим действием, представленным, в основном, также среди препаратов ноотропного и нейропротекторного типа действия.
Необходимость применения препаратов с направленным адаптогенным действием. В клинической практике нередко упускается из виду, что фундамент развития ПТСР – это прежде всего нарушение адаптационных возможностей ЦНС в условиях действия мощного стрессогенного фактора. В то же время, все традиционно применяемые при ПТСР психотропные средства весьма косвенно влияют на адаптационный потенциал мозга. Они не обеспечивают долговременной перестройки структур мозга, задействованных в патогенезе заболевания, а именно – регуляции нейромедиаторного баланса в целом (а не отдельных трансмиттеров), перестройки нейронального метаболизма в условиях гипоксии, являющейся неизбежным следствием стрессового воздействия, и обеспечения полноценного уровня энергетического метаболизма. В связи с этим представляется целесообразным включение в схемы комбинированной терапии ПТСР препаратов-адаптогенов центрального типа действия.
Необходимость обеспечения возможной фармакопрофилактики развития ПТСР. Решение данной задачи тесно связано с предыдущей. Повышение адаптационного потенциала ЦНС возможно (и целесообразно) обеспечивать не только в условиях уже сформировавшейся клинической картины ПТСР, но и на этапе ожидаемого острого стресса либо на самых ранних стадиях его воздействия. Здесь опять-таки следует упомянуть препаратыадаптогены и ноотропы как единственные средства с доказанным фармакопрофилактическим действием.

В итоге, учитывая значительное количество нерешенных проблем клинико-фармакологического плана относительно ведения пациентов с ПТСР, возникает закономерный вопрос: а реально ли их решить с помощью минимально возможного числа препаратов, учитывая необходимость комплексной фармакотерапии при данном заболевании и нежелательность дальнейшего увеличения вынужденной полипрагмазии? Ответить на этот вопрос можно следующим образом: да, возможно, при применении средств с многогранным мультимодальным фармакологическим эффектом, позволяющим решить с помощью 1–2 препаратов большинство упомянутых проблем. В качестве таких инструментов фармакотерапии и фармакопрофилактики ПТСР следует назвать препараты Ноофен и Адаптол, позволяющие обеспечить разностороннее влияние на многие звенья патогенеза ПТСР и его клинические проявления при оптимальных характеристиках безопасности, имеющие богатый опыт применения в различных областях медицины (неврология, психиатрия, внутренние болезни и т.д.), но при этом пока остающиеся за рамками традиционных схем лечения ПТСР.

Особый интерес в этом плане представляет препарат Ноофен – гидрохлорид бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты. Этот интерес основан на том, что Ноофен – средство в значительной мере уникальное как по своим фармакологическим свойствам, так и по возможностям практического применения; средство, которое, по сути, не имеет аналогов среди производных ГАМК и нейротропных препаратов в целом. Вместе с тем, среди клиницистов еще достаточно распространен весьма односторонний взгляд на Ноофен только как на анксиолитик дневного типа действия, в качестве которого он и был изначально внедрен в медицинскую практику. Однако с того времени был накоплен значительный фактический материал, принципиально изменивший традиционные представления о данном средстве и наглядно продемонстрировавший характерный только для Ноофена спектр его клинико-фармакологических возможностей.

Механизмы действия Ноофена на ЦНС можно разделить на:

нейромедиаторные;
антигипоксические;
мнемотропные;
вегетостабилизирующие.

Наиболее комплексными и специфическими являются нейромедиаторные эффекты Ноофена. Известно, что этот препарат связывается в головном мозге только с ГАМК-Б-рецепторами, активируя их и стимулируя, таким образом, ГАМК-ергическую медиацию. При этом его действие принципиально отличается от бензодиазепинов, реагирующих с другим типом ГАМК-рецеп торов – ГАМК-А. Таким образом, Ноофен реализует свои ГАМК-ергические эффекты вне рамок ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса (ГАМК-А-рецепторов), чем может объясняться его отличный от бензодиазепинов спектр фармакологической активности. Известно, что ГАМК-Б-рецепторы опосредуют «длительные» ГАМК-зависимые реакции в ЦНС (в отличие от «быстрого» компонента, определяющегося активацией ГАМК-А-рецепторов), запускающие сложные процессы взаимодействия различных нейромедиаторных систем (в частности, ГАМК- и холинергической). Через ГАМК опосредован также еще один важный компонент действия Ноофена – активация синтеза ацетилхолина, регулирующаяся, в том числе, через ГАМК-ергические интернейроны. Поскольку общеизвестна роль холинергической системы мозга как ведущего звена реализации когнитивных функций и различных видов памяти, значение упомянутого механизма в рамках коррекции когнитивных нарушений при ПТСР трудно переоценить. Сегодня Ноофен является одним из очень немногих лекарственных средств с направленным активирующим влиянием только на ГАМК-Б-рецепторы, и именно с этим связано его мягкое анксиолитическое действие без побочных эффектов, присущих бензодиазепинам.

По мере накопления опыта как экспериментальных, так и клинических исследований Ноофена все большее внимание обращало на себя одно из наиболее характерных свойств фармакодинамики данного препарата – его антиастеническое действие. Если анксиолитический эффект при применении Ноофена в целом имеет мягкий и не очень стойкий характер, то при состояниях, сопровождающихся выраженной психической и физической астенией (каковым и является ПТСР), отмеченный эффект в сочетании с психоэнергизирующим компонентом проявляется весьма выраженно. В соответствии с современными представлениями в основе психоэнергезирующего действия нейротропных лекарственных средств лежит их стимулирующее действие на катехоламинергические процессы в ЦНС через активацию адрено- и дофаминергических нейронов в ретикулярной активирующей системе (РАС). Поскольку ГАМКергическая система принимает участие в регуляции всех важнейших функций организма и тесно связана (анатомически и функционально) с другими нейромедиаторами, то антиастенические эффекты Ноофена могут определяться именно этим взаимодействием. В частности, известно взаимодействие между ГАМК- и дофаминергическими нейромедиаторными системами в лимбической системе, чем может объясняться свойство Ноофена направленно стимулировать дофаминергические процессы в ЦНС именно через активацию нейронов РАС без вовлечения других катехоламинергических систем, чья гиперактивность играет роль в патогенезе ПТСР.

Кроме того, одним из факторов, обусловливающих уникальность действия Ноофена и с которым также могут быть связаны его катехоламинергические эффекты, является наличие в его молекуле бета-фенилэтиламина – вещества, служащего естественным физиологическим модулятором дофаминергической нейромедиации. Таким образом, с химической точки зрения Ноофен является производным не только ГАМК, но и производным бета-фенилэтиламина – стимулятора центров головного мозга. В частности, бетафенилэтиламин активирует высвобождение и тормозит обратный захват дофамина в синаптосомах и, тем самым, усиливает дофаминергические влияния. В итоге, Ноофен, в отличие от других нейротропных средств, влияет на дофаминергические процессы в мозге не путем искусственной экзогенной стимуляции, а наиболее физиологическим способом – через механизмы эндогенной модуляции. Кроме того, известно, что дофаминовые Д2-рецепторы, через которые реализуются эффекты Ноофена, задействованы в регуляции когнитивной сферы, а агонисты Д2-рецепторов рассматриваются как перспективные соединения с ноотропным действием, что расширяет возможности Ноофена как когнитивного активатора при ПТСР. Вместе с тем, Ноофен не проявляет прямого психостимулирующего эффекта (усиление тревоги, немотивированного возбуждения, нарушения сна) что часто сопровождает прием других ноотропных средств, в частности пирацетама, или ряда СИОЗС (пароксетин, флуоксетин), что обеспечивает возможность его безопасного применения при ПТСР.

Кроме того, важнейшим компонентом когнитивного и антиастенического действия Ноофена являются его антигипоксические свойства. Как известно, состояние хронического стресса сопровождается ослаблением энергообеспечения нейронов вследствие нарушения утилизации кислорода, что приводит к явлениям психастении и нарушениям когнитивной сферы. Ноофен проявляет ярко выраженное антигипоксическое действие, нормализует соотношение аэробных и анаэробных процессов, проявляющееся в снижении коэффициента лактат/пируват, повышении уровня глюкозы в крови и мозге и содержания макроэргических фосфатов в различных структурах ЦНС, что клинически проявляется как в психоэнергизирующем, так и в комплексном мнемотропном действии, а именно – в его благоприятном влиянии на все типы памяти и концентрацию внимания, повышение физической и умственной работоспособности.

В клинической практике Ноофен зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство фармакотерапии тревожных расстройств невротического и психосоматического генеза, различных форм ангионеврологической патологии в сочетании с астеноневротическим синдромом, соматоформных расстройств и т.д.. Важно подчеркнуть, что Ноофен можно рассматривать также как адаптоген центрального типа действия, способствующий комплексной перестройке деятельности различных нейромедиаторных систем мозга в условиях стрессового воздействия, а также обоснованы его возможности в реализации стратегии фармакопрофилактики стресс-зависимой патологии на донозологической стадии.

В итоге, Ноофен сегодня представляется перспективным компонентом комплексной фармакотерапии ПТСР, особенно в плане решения упомянутых проблемных моментов в ее реализации. Важно подчеркнуть, что механизмы действия и клинические эффекты Ноофена практически не пересекаются и не дублируются свойствами других лекарственных средств из арсенала лечения ПТСР, тем самым существенно расширяя возможности терапевтического воздействия при данной патологии.

В то же время, в ряде случаев при ПТСР целесообразно применение препаратов, обладающих непосредственным адаптогенным действием в отношении ЦНС. Здесь важно отметить, что адаптогены центрального типа действия – в большинстве своем фитопрепараты женьшеня, радиолы, аралии и т.д. – обладают выраженным психостимулирующими свойствами, что часто бывает нежелательно при ПТСР.

Поэтому особый интерес в данном плане представляет препарат Адаптол, так же как и Ноофен обладающий мягким анксиолитическим действием, однако являющийся, прежде всего, центральным адаптогеном, действующим на всех уровнях структурно-функциональной регуляции ЦНС – от молекулярного до системного.

По своей химической структуре Адаптол представляет собой бициклическое производное мочевины, т.е. близок к естественным метаболитам организма – мочевине, а также пуринам, т.е. не является ксенобиотиком – чужеродным для организма соединением, что априори повышает его безопасность. Главным отличием Адаптола от «классических» анксиолитиков является сочетание системных нейромедиаторных и клеточных механизмов действия. Среди основных нейромедиаторных эффектов Адаптола – его центральное ГАМКергическое, серотонинергическое и менее выраженное холинергическое действие на фоне мягкой адренолитической активности и выраженного антиглутаматергического действия. Одним из основных механизмов действия Адаптола является его влияние на серотониновую систему. Установлено, что он влияет на обмен серотонина и оказывает непосредственно дозозависимое действие на серотонинергические процессы в организме . В малых и средних дозах Адаптол усиливает эффект предшественника серотонина – триптофана. Есть основания предполагать наличие у Адаптола прямого миметического эффекта в отношении ГАМК-рецепторов, отличного от бензодиазепинов и М-холинорецепторов. В целом, ГАМК-ергическим действием объясняется наличие у Адаптола анксиолитического эффекта, принципиально отличного от действия бензодиазепинов. В то же время, если рассматривать центральные эффекты Адаптола, следует в первую очередь подчеркнуть его адаптогенное нормализующее влияние на баланс активности различных нейромедиаторных систем в мозге, а именно – активирующее в отношении тормозного медиатора – ГАМК и ослабляющее – в отношении возбуждающих нейротрансмиттеров – норадреналина и глутамата, а также нормализация взаимоотношений адрено- и серотонинергических влияний, т.е. способность к направленной регуляции основных компонентов нейромедиаторного дисбаланса при ПТСР.

Разносторонни и многообразны также клеточные эффекты Адаптола. Этот препарат сочетает в своем действии антигипоксические, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства, активацию процессов энергообеспечения клетки, обмена глюкозы и тканевого дыхания, т.е. обладает способностью перестраивать нейрометаболические процессы на клеточном уровне, нарушенные при ПТСР. Возможно, определенную роль здесь играет структурное сходство Адаптола с пуриновыми производными, у которых определяющее значение в механизмах действия принадлежит стимуляции синтеза макроэргических фосфатов – основного компонента энергетики клеточных реакций. Сочетание вышеупомянутых эффектов лежит в основе выявленных в эксперименте и клинике адаптогенных, стресспротекторных и ноотропных свойств Адаптола.

В клинической практике у Адаптола были выявлены такие свойства, как повышение физической и психической работоспособности, умственной активности, памяти и динамики познавательных процессов, что наряду с его мягким анксиолитическим эффектом, устранением чувства тревоги позволяет говорить о том, что Адаптол обладает оптимальными фармакотерапевтическими характеристиками как для стресс-протекторного средства, так и для ноотропа и адаптогена – «нормализатора» регуляторных функций головного мозга. Сочетание у данного препарата эффективного терапевтического потенциала и фармакопрофилактических свойств является достаточно редкой и потому – весьма актуальной особенностью Адаптола среди лекарственных средств различных групп, представленных на фармацевтическом рынке Украины.

Таким образом, Адаптол можно охарактеризовать как классический представитель новой группы лекарственных средств – «центральные биорегуляторы». Именно такое понимание сути механизмов действия и клинических эффектов Адаптола открывает перспективы его применения при широком круге стрессзависимых расстройств, в частности – при ПТСР.

Таким образом, сочетанное применение при ПТСР Ноофена и Адаптола, обладающих различными механизмами действия и клиническими характеристиками, оптимально дополняющими друг друга, позволяет решить следующие задачи:

эффективное разностороннее воздействие на ведущие клинические синдромы в рамках ПТСР – тревожный, когнитивный, астенический;
отказ от бензодиазепиновых анскиолитиков для длительного применения (оставив для них место только в ургентных ситуациях) способствует повышению безопасности лечения при отсутствии риска развития привыкания и зависимости;
обеспечение длительной адаптивной перестройки нейромедиаторных и нейрометаболических процессов в ЦНС путем достижения долгосрочного адаптационного эффекта;
возможность осуществления стратегии фармакопрофилактики у лиц с потенциальным риском развития ПТСР.

В итоге, сегодня применение Ноофена и Адаптола позволяет эффективно решать вышеупомянутые сложные проблемы в рамках лечения ПТСР, а данные препараты могут рассматриваться как ценные компоненты комбинированной фармакотерапии данного заболевания и одними из крайне ограниченного арсенала средств, способных оказывать реальное фармакопрофилактическое действие. Накопление опыта их применения при упомянутой патологии позволит оптимизировать лечебную стратегию и тактику и повысить результаты терапии одного из наиболее актуальных заболеваний в современном обществе.